作业帮嘻嘻嘻嘻嘻ixixi
来源：学生作业帮 编辑：作业帮 分类：生物作业 时间：2024/07/02 18:12:25
急性早幼粒细胞白血病形成的原因是染色体变异那和产生新的遗传物质有什么关系？？？？？？？？？？？？？？？？？？
解题思路： 分析
解题过程：
急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemiaAPL）是急性髓细胞白血病（AML）的一种特殊类型，被FAB协作组定为急性髓细胞白血病M3型。
发病机制 APL是白血病中对诱导分化治疗反应较好的一种类型，这与APL细胞中表达的维A酸受体（RARα）融合蛋白诱导的染色质的改变有关。已报道的APL的5种染色体易位均累及17号染色体上的RARα基因。该基因全长39398bp包含9个外显子和8个内含子。t（15；17）易位见于绝大多数APL患者，维A酸受体α基因与15号染色体的早幼粒细胞白血病（PML）基因形成PML-RARα融合基因该融合基因编码的蛋白具有不同于正常RARα等位基因编码的野生型维A酸受体的功能RARα基因位于染色体17长臂2l区带其功能是核激素受体。维A酸结合在RAR受体元件上转录调节许多基因。PML是一核蛋白从氨基端到羧基端包括脯氨酸丰富区、核小体定位所需的胱氨酸丰富区形成同/异二聚体所需的螺旋环螺旋结构核定位信号NLS以及丝氨酸、脯氨酸丰富区。PML正常位于一个称为POD（PML oncogenic domain）的结构（又称核小体多蛋白核器）中。POD在核中呈斑点状数目15～20个PML的功能尚未完全阐明。近来的研究认为PML通过转录共激活作用，具有抑制肿瘤生长的活性，在多种凋亡途径中PML也可能起重要作用。在M3型AML（急性早幼粒细胞白血病）中，17号染色体上的RARα与15号染色体上的PML相互易位即发生t（15；17）（q22；q21）PML和RARα的相互易位造成以下后果：
① PML-RARα融合蛋白通过显性负抑制作用抑制早幼粒细胞分化成熟；
② PML去定位形成上百个细小颗粒分布在核及胞质中使POD的结构破坏，PML的正常抑制增殖和促凋亡功能发生障碍导致细胞增殖，凋亡减少；
③ RARα正常时能与转录共抑制复合物（N-CoR/Sin3a/HDAC-1）（N-CoR=核受体共抑制物，HDAC=组蛋白去乙酰化酶）结合在生理剂量的维A酸作用下RARα可以与共抑制复合物解离，起转录激活作用，即激活所调节的靶基因PML-RARα可促进RARα与共抑制复合物的结合抑制RARα所调节的靶基因抑制了早幼粒细胞的分化成熟并使其增殖引起M3型AML在治疗剂量下ATRA可降解PML-RARα此外ATRA还可使共抑制复合物与RARα分离进而募集共激活（coactivators）复合物，包括CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1P/CIF等蛋白其中CBF/P300和P/CAF有强烈的组蛋白乙酰化酶活性，使组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化后，转录激活靶基因的功能恢复早幼粒细胞乃分化成熟。
1%～2%的APL有变异型t（11；17）（q23；q21）使11号染色体上的早幼粒细胞白血病锌指基因（PLZF）与位于17号染色体上的RARα基因融合。迄今报道的所有患者体内同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF两种融合蛋白提示t（11；17）（q23；q21）APL发病可能需要RARot-PLZF融合蛋白发挥相应的作用t（11；17）（q23；q21）APL对ATRA不敏感更少见的变异性染色体易位有t（5；17）（q35；q21）导致NPM（nucleophosmin）与RARα基因融合；t（11；17）（q13；q21）产生NuMA-RARα融合基因；dup（17）（q21.3-q23）产生STATSb-RARα融合基因。前2种易位的患者对ATRA敏感，但ATRA对STAT5b-RARα融合基因阳性患者无效。
APL融合基因的致白血病作用已在转基因动物模型得到证实。hMRP8或人组织蛋白酶G（human cathepsin G）微基因调控下表达PML-RARα的hCG-PML-RARα转基因小鼠在出生后约1年发生APL样白血病，而hCG-PLZF-RARα转基因小鼠在出生后3～12个月发生慢性粒细胞白血病样病变，伴骨髓内早幼粒细胞增多；而同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF的转基因小鼠才发生类似人类的APL；NPM-RARα转基因小鼠在出生后1年出现典型APL或慢性粒细胞白血病样病变。
不懂的话请继续跟帖。祝学习愉快！
最终答案：略
解题过程：
急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemiaAPL）是急性髓细胞白血病（AML）的一种特殊类型，被FAB协作组定为急性髓细胞白血病M3型。
发病机制 APL是白血病中对诱导分化治疗反应较好的一种类型，这与APL细胞中表达的维A酸受体（RARα）融合蛋白诱导的染色质的改变有关。已报道的APL的5种染色体易位均累及17号染色体上的RARα基因。该基因全长39398bp包含9个外显子和8个内含子。t（15；17）易位见于绝大多数APL患者，维A酸受体α基因与15号染色体的早幼粒细胞白血病（PML）基因形成PML-RARα融合基因该融合基因编码的蛋白具有不同于正常RARα等位基因编码的野生型维A酸受体的功能RARα基因位于染色体17长臂2l区带其功能是核激素受体。维A酸结合在RAR受体元件上转录调节许多基因。PML是一核蛋白从氨基端到羧基端包括脯氨酸丰富区、核小体定位所需的胱氨酸丰富区形成同/异二聚体所需的螺旋环螺旋结构核定位信号NLS以及丝氨酸、脯氨酸丰富区。PML正常位于一个称为POD（PML oncogenic domain）的结构（又称核小体多蛋白核器）中。POD在核中呈斑点状数目15～20个PML的功能尚未完全阐明。近来的研究认为PML通过转录共激活作用，具有抑制肿瘤生长的活性，在多种凋亡途径中PML也可能起重要作用。在M3型AML（急性早幼粒细胞白血病）中，17号染色体上的RARα与15号染色体上的PML相互易位即发生t（15；17）（q22；q21）PML和RARα的相互易位造成以下后果：
① PML-RARα融合蛋白通过显性负抑制作用抑制早幼粒细胞分化成熟；
② PML去定位形成上百个细小颗粒分布在核及胞质中使POD的结构破坏，PML的正常抑制增殖和促凋亡功能发生障碍导致细胞增殖，凋亡减少；
③ RARα正常时能与转录共抑制复合物（N-CoR/Sin3a/HDAC-1）（N-CoR=核受体共抑制物，HDAC=组蛋白去乙酰化酶）结合在生理剂量的维A酸作用下RARα可以与共抑制复合物解离，起转录激活作用，即激活所调节的靶基因PML-RARα可促进RARα与共抑制复合物的结合抑制RARα所调节的靶基因抑制了早幼粒细胞的分化成熟并使其增殖引起M3型AML在治疗剂量下ATRA可降解PML-RARα此外ATRA还可使共抑制复合物与RARα分离进而募集共激活（coactivators）复合物，包括CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1P/CIF等蛋白其中CBF/P300和P/CAF有强烈的组蛋白乙酰化酶活性，使组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化后，转录激活靶基因的功能恢复早幼粒细胞乃分化成熟。
1%～2%的APL有变异型t（11；17）（q23；q21）使11号染色体上的早幼粒细胞白血病锌指基因（PLZF）与位于17号染色体上的RARα基因融合。迄今报道的所有患者体内同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF两种融合蛋白提示t（11；17）（q23；q21）APL发病可能需要RARot-PLZF融合蛋白发挥相应的作用t（11；17）（q23；q21）APL对ATRA不敏感更少见的变异性染色体易位有t（5；17）（q35；q21）导致NPM（nucleophosmin）与RARα基因融合；t（11；17）（q13；q21）产生NuMA-RARα融合基因；dup（17）（q21.3-q23）产生STATSb-RARα融合基因。前2种易位的患者对ATRA敏感，但ATRA对STAT5b-RARα融合基因阳性患者无效。
APL融合基因的致白血病作用已在转基因动物模型得到证实。hMRP8或人组织蛋白酶G（human cathepsin G）微基因调控下表达PML-RARα的hCG-PML-RARα转基因小鼠在出生后约1年发生APL样白血病，而hCG-PLZF-RARα转基因小鼠在出生后3～12个月发生慢性粒细胞白血病样病变，伴骨髓内早幼粒细胞增多；而同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF的转基因小鼠才发生类似人类的APL；NPM-RARα转基因小鼠在出生后1年出现典型APL或慢性粒细胞白血病样病变。
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最终答案：略