ALS疾病疑问【ALS】

ALS疾病疑问【ALS】
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：
本人,男,42岁,以往体健,无病史.2009年6月,无诱因跑步时感觉双腿无力,稍休息后无碍,睡觉时略觉脚心发凉.2009年8月,跑步不能,行走正常.2009年11月,行走500-600米后双下肢无力,需由髋关节带动跛行,上楼费力.2009年12月,蹲下正常站起不能.2010年1月,腿部、臀部可见肌肉萎缩,双足发凉,上楼不能.2010年4月,正常站立困难,双下肢肌肉萎缩明显,后背、后肩、上臂、下肢有明显肉跳,位置、频率不定.腰部无力,稍觉气短,自2009年6月到2010年4月,体重减轻20多斤.现在,行走站立不能；借助外力可站立十余秒钟,扶栏可勉强走3-5米；腿部发凉；翻身、坐起困难,平躺双足勾起不能；双上肢力度尚可；端碗、用箸、吃饭、喝水无碍；言语正常；大、小便正常,只略觉无力；睡眠、饮食正常；呼吸略觉气短.
曾经治疗情况和效果：
2009年12月,诊断为间歇性跛行,疑脊髓病变,经腰、胸、颈核磁、血管造影检查无明显病变.2010年2月,腰穿脑脊液检查,蛋白偏高（69）,肌电图异常,疑慢性格林巴利,大剂量丙种球蛋白治疗（激素辅助治疗）,无明显效果,2010年3月复查肌电图,运动神经元损害广泛,疑ALS,用力如太、丁笨泰、辅酶等药.2010年4月,换院诊治,脑脊液检查,蛋白79；肌电图检查,广泛运动神经源性损害；神经活检,阶段性脱髓鞘；增强腰椎、胸椎核磁检查,无明显异常；毒物、血液等检查无异常.大剂量丙种球蛋白尝试治疗无效,确诊为肌萎缩侧索硬化综合症,
想得到怎样的帮助：
我有几处疑问,想得到您的帮助,化验单给您传过去,
1.ALS是否脑脊液蛋白偏高?ALS病存在脑脊液蛋白偏高的几率有多少?
2.神经活检,阶段性脱髓鞘,说明存在炎症吗?
3.肌电图检查,广泛运动神经源性损害,但电位不高,说明神经没有完全坏死吗?是否有必要定期复查肌电图?
4.ALS病,双下肢会严重发凉吗?
5.依您的经验,能否确诊为ALS?还需要进行那些检查?如果是ALS,还需要多长时间会严重影响呼吸?如果不是,应进行那些治疗?有必要大剂量激素尝试吗?因为现阶段未用任何药物.

AlS病,全称叫“肌肉萎缩性侧面硬化病”,英国人也叫“运动神经细胞病”.这是无法治愈而且致命的病.史蒂芬·霍金也是得这种病.ALS病（肌萎缩性侧索硬化症）是一种运动神经元疾病,常在病后3～5年内死亡.多数国家ALS的患病率为5/10万～7/10万（3）,高的可达40/10万,太平洋关岛地区为该病的高发区,中国尚无较准确的统计资料.发病年龄（成人型）20～80岁,平均57岁,男患者倍于女性目录简介致病原因 遗传因素散发性病例的病因病理相关新闻概述病理学症状疾病诊断辅助检查鉴别疗法基因疗法饮食疗法展开简介致病原因 遗传因素散发性病例的病因病理相关新闻概述病理学症状疾病诊断辅助检查鉴别疗法基因疗法饮食疗法展开简介   AlS病"卢伽雷氏症”（即肌萎缩性脊髓侧索硬化症)所谓“卢伽雷氏症”就是肌萎缩性侧索硬化症（又叫运动神经细胞萎缩症）,确诊后平均生存时间只有3～5年,全球每90分钟就有1位患者不幸去世,被列为五大绝症之一.主要表现是肌肉萎缩无力,从手部逐渐累及所有肢体,患者逐渐丧失生活自理能力,直至不能进食和说话,靠一根从鼻腔插入胃的管子来输送营养物质,维持生命.如累及呼吸肌,就会窒息死亡.但在整个疾病过程中,患者始终意识清醒,智力如常.不少名人依然患有这种病,如：斯蒂芬·威廉·霍金, 不过斯蒂芬·威廉·霍金 的病情发展比其一般水平慢很多,并已经与这种疾病生活了40多年.主要症状是运动神经坏死和肌肉萎缩.   斯蒂芬·威廉·霍金肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）（OMIM 105400）是一种运动神经元病,也是四大常见的神经退行性疾病之一（其它三种为亨廷顿氏病、老年性痴呆症、帕金森氏病）.本病发病率约5人/10万,男女患者之比约 3:1,约10%的患者有家族遗传史.其遗传方式可以是常染色体显性或隐性.该病又被称为Lou Gehrig病（卢伽雷病）,是因为美国历史上著名的棒球手Lou Gehrig患有此病而得名.英国著名物理学家霍金也患有此病.此病累及上运动神经元（大脑、脑干、脊髓）,或下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）.多于30～50岁发病,以上肢周围性瘫痪 ,下肢中枢性瘫痪,上下运动神经元混合性、对称性损害为特点.表现为受累部位肌肉萎缩.通常以手肌无力、萎缩（爪形手）为首发症状,逐步蔓延到对侧.缓慢起病,呈进行性发展,多无感觉障碍.身体如同被逐渐冻住一样,俗称“渐冻人”.病程晚期出现球麻痹,表现为舌肌萎缩和震颤,后组颅神经受损出现构音不清、吞咽困难,饮水呛咳等.常因呼吸困难、肺部感染、全身衰竭而死亡.本病自然病程平均约3年左右,进展快者发病1年内死亡,病程进展慢者可持续10年左右.致病原因遗传因素   AlS病：5%－10%的患者有遗传性,称为家族性肌萎缩性侧索硬化(familialamyotrophic lateral sclerosis,FALS),成年型属常染色体显性遗传,青年型为常染色体显性或隐性遗传,临床上与散发病例难以区别.目前基因研究已确定常染色体显性遗传型与铜/锌超氧化物歧化酶(SODL）基因突变有关,突变基因定位于21号染色体长臂（21q22.1-22.2）,常染色体隐性遗传型突变基因定位于2q33-q35,但这些基因突变患者仅占FALS的20%,其他ALS基因尚待确定.散发性病例的病因及发病机制不清,尚未发现确切的环境危险因素,可能与下列因素有关⑴中毒因素：兴奋毒性神经递质如谷氨酸盐可能在ALS发病中参与神经元死亡,可能由于星形胶质细胞谷氨酸盐转运体运输的谷氨酸盐摄取减少所致.研究发现,一些患者转运功能丧失是由于运动皮质内转运体mRNA转录副本异常连接所致.对这种兴奋毒性,SODl酶是细胞防卫体系之一,可解毒自由基超氧化物阴离子.家族性病例由于SODl突变可能导致谷氨酸盐兴奋毒性和ALS发生.此外,植物毒素如木薯中毒,微量元素缺乏或堆积,摄入过多的铝、锰、铜、硅等元素,以及神经营养因子减少等均可能与致病作用有关.⑵免疫因素：尽管MND患者血清曾检出多种抗体和免疫复合物,如抗甲状腺原抗体、GMl抗体和L－型钙通道蛋白抗体等,但尚无证据表明这些抗体可选择性以运动神经元为靶细胞.目前认为,MND不属于神经系统自身免疫病.⑶病毒感染：由于MND和急性脊髓灰质炎均侵犯脊髓前角运动神经元,且少数脊髓灰质炎患者后来发生MND,故有人推测MND与脊髓灰质炎或脊髓灰质炎样病毒慢性感染有关.但ALS患者CSF、血清及神经组织均未发现病毒或相关抗原及抗体.病理   AlS病镜下可见脊髓前角细胞、脑干后组运动神经核及大脑皮质运动区锥体细胞变性、数目减少；颈髓前角细胞变性最显著,是早期最常受累的部位.受累运动神经元可见深染固缩,胞浆内脂褐质沉积,并有星形胶质细胞增生.脊髓前根和脑干运动神经轴突发生变性和继发性脱髓鞘,导致去神经支配和肌纤维萎缩.失神经支配肌肉可通过远端运动神经末稍侧支芽生恢复神经支配.皮质运动神经元丢失导致皮质脊髓束和皮质延髓束变细.本病的显著特征是运动神经元选择性死亡,舌下、舌咽、迷走和副神经等最常受累,眼外肌运动核和骶髓支配膀胱、直肠括约肌的副交感神经元一般不受累.临床表现　肌萎缩性侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）是MND最常见的类型,脊髓前角细胞、脑干后组运动神经核及锥体束受累,无论最初累及上或下运动神经元,最后均表现肢体和延髓上、下运动神经元损害并存.⑴多在40岁以后发病,男性多于女性；首发症状常为手指运动不灵和力弱,随后大、小鱼际肌和蚓状肌等手部小肌肉萎缩,渐向前臂、上臂及肩胛带肌发展,萎缩肌群出现粗大肌束颤动；伸肌无力较屈肌显著,颈膨大前角细胞严重受损,上肢腱反射减低或消失,双上肢同时或先后相隔数月出现；与此同时或以后出现下肢痉挛性瘫痪、剪刀步态、肌张力增高、腱反射亢进和Babinski征等,少数病例从下肢起病,渐延及双上肢；⑵延髓麻痹通常晚期出现,即使脑干功能严重障碍,眼外肌也不受影响,不累及括约肌；⑶可有主观感觉异常如麻木、疼痛等,但即使疾病晚期也无客观感觉障碍；⑷病程持续进展,最终因呼吸肌麻痹或并发呼吸道感染死亡；本病生存期短者数月,长者10余年,平均3－5年.相关新闻新的发现：由德国、美国和加拿大专家组成的研究小组在2006年发现了导致发生被称为当今五大绝症之一的“渐冻症”的蛋白质.这一成果已在最新一期的美国《科学》杂志上公布.   AlS病“渐冻症”的医学名称叫做肌萎缩侧索硬化症,是运动神经元病的一种.“渐冻症”患者多在40岁后发病,全身肌肉渐渐萎缩,吞咽和呼吸困难,逐渐丧失生活自理能力.慕尼黑路德维希－马克西利安斯大学的专家曼努埃拉·诺伊曼等人在研究中发现,病人的大脑中堆积着蛋白质tdp－43,这种蛋白质能导致神经细胞衰竭,从而引发疾病.研究人员希望这一发现有助于开发针对“渐冻症”的疗法.“渐冻症”患者被称为清醒的“植物人”,世界卫生组织将其与癌症和艾滋病等并称为五大绝症.“渐冻症”患者通常存活2年至5年,最终因呼吸衰竭而死,目前尚无根治方法.概述   AlS病肌萎缩侧索硬化症是累及上运动神经元（大脑、脑干、脊髓）,又影响到下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病.临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪.ALS及FALS的诊断目前主要依赖临床表现及家族史（FALS）,以肌肉无力、肌肉挛缩、肌束颤动以及萎缩为主要临床表现,该病会影响咽喉部肌肉,使患者出现言语和吞咽困难；亦可累及呼吸肌,导致呼吸困难而死亡.起病隐袭,进展缓慢,以40岁以后多见.本病病因不明,一般发病数年内死亡.现代西医学尚无有效措施阻止本病的进展.目前运动神经元病的早期诊断仍有一定的困难,误诊的情况常见.病理学⒈病毒感染学说很早就提出慢病毒感染学说,但由于始终无确切证据证明ALS病人神经系统内存在慢病毒而几乎被放弃,1985年后该理论再度被提出.脊髓灰质炎病毒对运动神经元有特殊的选择性,似提示ALS可能是一种非典型的脊髓灰质炎AlS病始终无确切证据证明ALS病人神经系统内存在慢病毒病毒感染所致,但至今尚无从病人脑脊髓组织及脑脊液中分离出脊髓灰质炎病毒包涵体的报道.亦有提出人类免疫缺陷病毒（HⅣ）可能损害脊髓运动神经元及周围神经引起运动神经元病.在动物实验中,应用ALS病人脑脊液组织接种至灵长类动物,经长期观察,未能复制出人类ALS的病理改变,未能证明ALS是慢病毒感染所致.⒉中毒学说某些金属如铅、铝、铜等对神经元有一定的毒性.在某些ALS的高发地区水及土壤中的铅含量增高.以铅等金属进行动物中毒实验,发现这些动物可出现类似人类ALS的临床及病理改变,只是除有运动神经元损害外,尚有感觉神经等的损害.此外,在有铜/锌超氧化物歧化酶（Cu/Zn－SOD即SOD－1）基因突变的FALS病人中,由于SOD酶的稳定性下降,体内可能产生过多的Cu和Zn,这些贮积的金属成份可能对神经元有毒性作用.而总的来说,尚无足够的证据说明人类ALS是由这些金属中毒所致的.⒊自身免疫学说早在60年代就发现ALS患者血及脑脊液中免疫球蛋白的异常增高,使人们注意到ALS与免疫异常间的关系.近期Duarte等.还发现病人血清单克隆免疫球蛋白较正常人明显升高.Zavalishin等.也证实ALS病人的血清及脑脊液中有抗神经元结构成份的抗体存在,且脑脊液中的含量高于血清.目前研究较多的是ALS与抗神经节苷脂抗体间的关系,神经节苷脂为嗜酸性糖脂,是神经细胞的一种成份,对神经元的新陈代谢和神经元的电活性起调节作用.采用不同技术,报道约10%～15%ALS患者存在有此抗体,这些患者多为下运动神经元受损明显的患者,且研究显示此抗体滴度似乎与病情严重程度有关,但不能证实ALS与抗体的因果关系.还发现ALS病人血清中尚有抗钙通道抗体存在.Smith等在动物实验中发现,75%ALS病人血清IgG能与兔L－型通道蛋白起抗原抗体反应,其强度与ALS病程进程呈正相关.Kimura等也发现ALS病人IgG能特异性地与电压依赖性钙通道亚单位a1亚单位结合.以上实验都证实了ALS病人血清中存在抗电压依赖性钙通道的抗体,此抗体不仅能影响电压依赖性钙通道,还能改变激动剂依赖性钙通道及钙依赖性神经递质的释放.在细胞免疫方面,亦有报道ALS患者CD3、CD8及CD4/CD8比例异常.⒋兴奋性氨基酸（EAA）学说检测ALS病人脑组织中谷氨酸含量明显下降,但脑脊液中谷氨酸及天门冬氨酸的水平升高,ALS病人脑组织的突触小体中谷氨酸也有下降,这些发现提示EAA可能与ALS发病有关.Volterra等在体外培养的大鼠皮层星形细胞中,发现氧自由基可抑制谷氨酸摄入,他认为活性氧自由基的形成和EAA系统功能失调在ALS的神经元损伤方面起着重要的作用.⒌遗传学说对遗传学说的研究较为广泛和深入,其中包括了核酸异常学说.Siddiqe等以微卫星DNA标记对6个FALS家系进行遗传连锁分析,将FALS基因定位于21号染色体长臂.已确认此区主要包括了SOD－1、谷氨酸受体亚单位GluR5、甘氨酰胺核苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶四种催化酶基因,FALS的发病与SOD－1基因突变关系密切,约20%～50%FALS是由于SOD－1基因突变所致.至今有关FALS发病与SOD－1基因突变的报道中已列出了16种不同的SOD－1点突变,在Deng等的报道中,最常见的SOD－1基因点突变位于外显子1号上GCC→GTC（丙氨酸→缬氨酸）,这在其研究的8个家系中均有发现,另外还有其他14个点突变位于外显子2、4和5号上,但均较少见.SOD－1基因突变所致的FALS患者,其红细胞内的SOD－1活性下降约50%～60%,而FALS基因携带者（症状前患者）红细胞内SOD－1活性也明显降低.在日本对2个FALS家系的研究中发现患者红细胞内SOD－1活性下降仅20%,且临床症状进展缓慢,存活期也较长,经分析其SOD－1基因点突变较特殊,为组氨酸→精氨酸置换.另外除红细胞内SOD－1活性下降外,淋巴母细胞及脑组织中SOD－1活性也降低.针对散发型ALS（SALS）是否与SOD－1基因突变有关,各研究结果不一,Jones等检测发现有7%（4/57例）SALS有此基因突变,而Bowling等检测11例SALS患者SOD－1活性无明显变化.症状肌萎缩侧索硬化症是累及上运动神经元（大脑、脑干、脊髓）,又影响到下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病.临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪.本病特点是脊髓前角细胞和锥体束同时受累,出现广泛的肌萎缩、肌束震颤,同时存在锥体束征.1.40岁以上的中老年多发,男女之比约3:2,缓慢起病,进行性发展.⒉以上肢周围性瘫痪,下肢中枢性瘫痪,上下运动神经元混合性损害的症状并存为特点.⒊球麻痹症状,后组颅神经受损则出现构音不清、吞咽困难,饮水呛咳等⒋多无感觉障碍.疾病诊断颅神经：除球麻痹外,可有舌肌萎缩,舌肌纤颤,强哭强笑,情绪不稳等.上肢多见远端为主的肌肉萎缩,以大小鱼际肌、骨间肌为著,同时伴有肌束颤动,感觉正常.双下肢呈痉挛性瘫痪,肌张力增高,腱反射亢进,双侧病理反射阳性.呼吸肌受累则出现呼吸困难.辅助检查⒈腰穿脑脊液检查：压力及成分多正常.⒉血清磷酸肌酸激酶可增高,乙酰胆碱酯酶增高.⒊肌电图：可见纤颤电位,巨大电位,运动神经传导速度多正常.⒋MRI：可见与临床受损肌肉相应部位的脊髓萎缩变性等.鉴别有时需与颈椎病、高颈段肿瘤、脊髓蛛网膜炎等鉴别.无有效疗法,以对症为主.疗法足球员更容易神经退化无有效疗法,以对症为主.一、呼吸困难者,吸氧,必要时辅助呼吸.二、吞咽困难者鼻饲或静脉高营养,维持营养及水电解质平衡.三、神经营养药物：胞二磷胆碱250-500mg,肌生射液4ml,三磷酸腺苷20-40mg、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）1600u、肌注1-2次/d,美络宁（三磷酸胞苷二钠）20mg肌注,1次/d.四、安坦2mg3次/d或妙钠50-100mg/d口服可减轻或改善上运动神经元损害引起的肌肉痉挛,肌张力增高.五、并发症防治,防止关节强直挛缩坚持适当体育锻练和理疗.防止肺部感染基因疗法家族性运动神经细胞疾病（更具体地说,是家族性肌萎缩侧索硬化,英文简称为是罕见的,仅占运动神经细胞疾病病例的约5%,但却是无法治愈的,通常在发病后5年内导致瘫痪和死亡.现在,在一个小鼠模型中,研究人员发现,涉及肌内注射一种表达vegf（脉管内皮生长因子）的病毒载体的基因疗法,可延缓运动神经细胞退化,使存活时间延长约30%.这种类型的病毒载体可稳定一年以上,说明重复注射也许是不必要的,从而使得基因疗法成为这种慢性病的一种真正有希望的治疗方法.饮食疗法饮食疗法一：加味健步虎潜丸黄芪、仙灵脾、鹿筋各100克.海龙、海马、人参、龟版、当归、杭芍、熟地、枸杞、杜仲、川断、菟丝子、锁阳、白术、薏苡仁、陈皮、牛膝、木瓜、秦艽各30克、蕲蛇3条、炙豹骨9克,补骨脂、知母、黄柏、桂枝、羌活、独活、防风各15克.共为极细末,水泛为丸,3-9克/日2-3次.视年龄、体质及病情增减用量.阴虚火旺者慎用.饮食疗法二：生髓复痿丸熟地、桑寄生、淫羊藿、锁阳、巴戟、桂枝、赤芍各100克,黄芪200克、制首乌、补骨脂、骨碎补、续断、党参、白术各120克、蜈蚣10条、鹿角片、马钱子各150克.共为细末,炼蜜为300丸,1丸/日2次.饮食疗法三：益髓汤生黄芪、熟地、鸡血藤各15克,台参、白术、当归、白芍、鹿角胶（或鹿角霜）、补骨脂、川断、川牛膝各9克,甘草3克、制龟版、枸杞、菟丝子各12克,盐知母、盐黄柏各6克.